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暗藏的癌症“定时炸弹”——RET基因突变
2020-04-02           作者: 综合

  2019年,一篇名为《我在美国治肺癌》的日志在癌友圈火了起来。文中患者的详尽记述不仅给许多“同病相怜”的国内外肺癌患者带来了共鸣,更带来了对患者参加的临床试验中所服用的那颗“救命药丸”的巨大关注,盼望它能为“康复”带来新希望。

  这颗“救命药丸”正是是美国Blueprint Medicines公司开发的一款精准靶向、在研口服药物pralsetinib(此前名为“BLU-667”),专门针对致癌性RET(rearranged during transfection)重排的多种肿瘤。近日,这款备受瞩目的在研药物又传来了多个好消息,它已经在美国正式完成上市滚动申请,有望获批用于经含铂化疗的RET融合非小细胞肺癌患者的治疗。此外,其治疗RET突变的甲状腺髓样癌也获得了令人振奋的临床数据。据悉,这款药物的临床试验正由国内的创新药企基石药业在中国开展,期待能造福更多国内患者。

  罕见的RET基因融合突变,却是多种癌症的“元凶”

  随着全球基因检测技术的不断发展,大家对于疾病的“特性”有了新的认知。不同基因点变异,使同种癌症有了“不同性”的特征。上文提到的RET基因突变,就是甲状腺髓样癌的主要致病驱动基因之一,也会出现在少部分非小细胞肺癌患者中。

  甲状腺髓样癌是甲状腺癌中较少见的类型,发病率约占甲状腺癌的2%-4%1,其恶性程度较高,早期症状隐匿,很多患者确诊时已经发生颈部淋巴结转移,甚至已累及身体其它重要部位,即使经过多次手术仍无法彻底清除肿瘤细胞,晚期患者疗效不佳,五年生存率仅有28% 1。值得注意的是,在甲状腺髓样癌患者中,约60%发现了RET基因突变,在晚期患者中的比例更高达90%2。多种临床研究已证明,能否有效抑制RET对于甲状腺髓样癌患者至关重要,预示着精准治疗在这类患者中将“大有可为”。

  相比甲状腺髓样癌,肺癌中RET基因融合更为罕见,在所有晚期非小细胞肺癌患者中约占1%-2%3,生存时间较短,常见有脑转移。在非吸烟的肺腺癌和鳞癌患者中都存在RET基因融合突变。另外,肺癌是我国发病率排名第一的恶性肿瘤,每年有70余万新患者确诊4,其中约85%为非小细胞肺癌5。因此,实际上我国携带RET基因融合的非小细胞肺癌患者人群广泛,对更高效、精准新药的需求更迫切。

  从数据上看,虽然RET基因突变的患者在整体癌症患者中占比很低,但这种患者疾病进展往往迅速,晚期患者预后不乐观。因此,建议治疗有甲状腺髓样癌家族史、肺癌家族史的人群提高警惕,定期进行预防性筛查,尽量做到“早诊早治疗“。同时,也建议无论确诊为肺癌还是甲状腺癌患者都需要进行分子诊断和基因检测,以更好对患者进行基因分型,实施精准靶向治疗。

  抑制RET,“精准靶向治疗”实现生存突破

  近年来创新药物、创新疗法不断问世,多种癌症治疗都有了突破,甚至使少数晚期患者可达到长期“带瘤生存,带瘤善存”。然而,对如RET这类罕见基因突变癌症患者的治疗,却仍然没有获批的精准靶向药物。

  以甲状腺髓样癌为例,对于无法手术或复发晚期患者,目前主要采取放化疗和靶向治疗(即TKI抑制剂)6。但现有TKI抑制剂均为多靶点,不能实现 “精准打击”,有效率约28%-45%7-8,副作用较大,容易产生耐药等问题。因此,能否精准高效抑制RET突变,提高缓解率和疾病控制率对患者的生存预后至关重要。

  值得庆幸的是,针对RET变异的靶向药物研究已有了重大的突破,这类患者即将有拥有专属的“救命药”。

  在近日,Blueprint Medicines 公司公布了一项针对pralsetinib的I/II期研究(ARROW)最新结果,数据显示,在已接受过一线多靶点TKI抑制剂治疗,疗效可评估的RET突变甲状腺髓样癌患者中,pralsetinib表现出了令人振奋的抗肿瘤活性及持久的疗效,客观缓解率(ORR)达到60%,近98%患者肿瘤缩小,90%患者达到18个月缓解时间(中位缓解时间尚未达到)。在没有前期治疗的甲状腺髓样癌患者中,ORR高达74%,且所有患者肿瘤均有缩小。据悉,目前ARROW研究正在中国开展关于RET突变甲状腺髓样癌、非小细胞肺癌和其它晚期实体瘤的临床试验,并预计有望于今年在国内递交pralsetinib上市申请。

  曾经的不治之症癌症会随着医学科技的不断进步,医疗治疗手段的快速发展,以及精准靶向药物等新一代治疗方法的呈现,让人类全面战胜癌症的那天不再遥不可及,为更多患者带来生存的希望和曙光。

  参考文献:

1. Manisha Shah, ASCO Annual Meeting. 2018.
2. Drilon A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15(3): 151-167.
3. 方霆, 李代强. 非小细胞肺癌中RET融合基因的研究进展[J]. 临床与病理杂志, 035(2):P.284-288.
4. Chen W, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin 2016; 66(2): 115-32
5. 原发性肺癌诊疗规范(2018年版)
6. 甲状腺癌诊疗规(2018年版)
7. Wells SA, et al. J Clin Oncol. 2012; 30: 134-141
8. Elisei R, et al. J Clin Oncol. 2013; 31: 3639-3646
 

责任编辑: 蔚 蓝 文章来源:
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